SBT Блог
2023-02-13 11:48

Онкоклетку берут под контроль

Пресса о нас
Директор по науке компании «Система-БиоТех» Наталья Позднякова считает, что метод клик-химии открывает огромные возможности для создания разнообразных молекул
Российские ученые претендуют на создание препарата на основе моноклональных антител, который может стать прорывом в лечении онкологических заболеваний
Научно-исследовательская лаборатория «Система-БиоТех» (входит в АФК «Система») анонсировала создание новой молекулы, которая может произвести революцию в онкотерапии. Она состоит из моноклонального антитела и синтетической молекулы. Сочетание биологической и химической молекул позволяет создать принципиально новую технологию фармацевтического воздействия на раковые опухоли, при котором испускаемые раковыми клетками вредоносные белки будут возвращаться обратно в клетку и ею же утилизироваться. Тем самым замедляется рост раковой опухоли и скорость ее метастазирования. Это не всегда удается сделать при традиционной химической и радиотерапии, а также при лечении моноклональными антителами: в этих случаях раковые клетки хотя и разрушаются, но продукты их распада, а нередко и само лекарство (или радиолуч) губят здоровые клетки и рост злокачественных клеток часто возобновляется.

При выходе на рынок препарата с новой молекулой от «Системы-БиоТех» врачи получат новый инструмент и смогут отказаться от тяжелых видов онкотерапии. Пока молекула «заточена» только под рак печени и атеросклероз (из-за схожести целевых рецепторов), но ученые компании уже работают над подбором молекулярных «ключей» к другим видам онкологических заболеваний. А главное, над новыми способами воздействия на онкоклетку, в том числе через механизмы ее самоуничтожения (без токсичных последствий для организма). Впрочем, до выхода на рынок в лучшем случае предстоит еще три года исследований новой субстанции на животных и людях; пока же эффективность новой молекулы доказана только в пробирке. Разобраться в сути и значимости научного прорыва «Эксперту» помогала сооснователь и директор по науке «Системы-БиоТех» Наталья Позднякова.
— Каков принцип действия вашей молекулы и как вы ее разработали?
— Начать, наверное, надо не с молекулы, а с технологии, которую мы разработали для получения этой и других молекул. Технология называется FORPASS (от Forced Protein Association), в ее основе лежит принцип форсированного взаимодействия патологического белка клетки с лизосомами — клеточными структурами, необходимыми для естественного уничтожения этих самых патологических белков. Разработанные с помощью технологии молекулы фактически выступают «мостом», направляющим вышедший на поверхность клетки вредный белок обратно внутрь, где клеточный «растворитель» лизосома своими ферментами его уже разрушает. Наша технология основана на принципе ортогональной химии, за разработку которого в апреле 2022 года американские коллеги — команда ученых под руководством профессора Стэнфордского университета Каролин Бертоцци — получила Нобелевскую премию по химии. Я говорю о методе клик-химии". Он позволяет получать различные соединения, в том числе биологически активные, путем соединения между собой биологических и химических элементов (в отличие от обычного органического синтеза метод клик-химии намного быстрее, поскольку основан на соединении уже готовых модулей, частей как органических, так и неорганических молекул. — «Эксперт»).

Мы с учеными нашей команды работаем в этом направлении уже четыре года, этот метод открывает огромные возможности создания разнообразных молекул, поскольку позволяет собирать их, как конструктор, из модулей с изученным механизмом действия. Что мы и сделали, соединив такие разработанные части молекулы для взаимодействия с рецепторами клетки и вредными белками. В нашем случае речь идет о рецепторах и белках гепатокарциномы (рака печени) и белках, регулирующих развитие атеросклероза (патология артерий). Каждая из двух частей молекулы имеет свою функцию: моноклональное антитело позволяет зацепить из крови вредоносный белок, а синтетическая молекула является прицеливающей частью для рецептора самой клетки, для того чтобы провести через него антитело с вредоносным белком в клетку.
Так мы научились управлять процессами, происходящими в онкоклетках, — это, собственно, и есть революция: если раньше рак был хозяином в организме, то теперь мы можем управлять опухолевой клеткой, заставляя ее разрушать ею же созданные патологические белки.
— То есть у вас есть принципиальная новизна в разработке? На что подан патент?
— Новизна есть. Многие научные группы изучали и изучают разные свойства опухолевых клеток. Разработанные препараты, бесспорно, действуют на опухоль и нарушают разные ее аспекты, но наша молекула точно первая попытка управлять физиологическими свойствами клетки и ее механизмами, которые пока не удавалось направить против самой раковой клетки. Тем временем мы опробовали первый такой механизм, и клетка поглотила свой вредоносный белок, переварила его, чем снизила свой патологический сигнал для дальнейшего развития опухоли. Патент же компания «Система-БиоТех» подала на способ получения химерной молекулы для терапии многофакторных заболеваний.
— Последние лет двадцать для лечения редких болезней все шире используют моноклональные антитела (МАТ), а первые такие препараты в онкологии были созданы еще в конце 1990-х годов (ритуксимаб, алемтузумаб, трастузумаб и еще с десяток). Как известно, их основная функция в том, чтобы прикрепиться к больной клетке и тем самым сигнализировать иммунной системе о ней, чтобы та ее уничтожила. Какие есть проблемы в их использовании при лечении рака?
— Да, наш метод также основан на моноклональных антителах, и с каждым годом открываются все новые клеточные мишени-рецепторы, под которые подбирают все новые антитела. Работы по подбору «ключей» к разным мишеням хватит еще лет на двадцать, как и по открытию новых свойств болезнетворных клеток. Но в чем основная проблема в терапии МАТ, в том числе для врачей? Они пока могут использовать только одно из свойств клетки — ингибирование, то есть блокаду мишени-рецептора. И пока есть побочные эффекты от применения МАТ. Еще к ним снижается чувствительность клетки, и нужно с течением времени подбирать новое антитело, чтобы перекрыть вновь образующиеся мишени. А наша молекула тем и революционна, что позволяет воздействовать на три свойства клетки, беря ее как бы в свое управление: захват патогенного белка, ускоренное соединение его с целевым рецептором, который затем погрузит этот белок внутрь клетки и там расщепит до тех же компонентов из которых клетка их собрала.
— Как это выглядит на биологическом уровне?
— Чтобы было понятно, как воздействуют на клетку обычные МАТ и наша молекула, пару слов о том, как ведет себя вообще раковая клетка. У нее, как и у всех клеток, есть рецепторные белки, назовем их А, которые неотрывны от внутренней и внешней мембран клеток. Это своего рода лифты, пропускающие внутрь себя нужные вещества и выпускающие другие. Так вот, онкоклетки гепатокарциномы начинают испускать вредоносные белки, назовем их В, которые сначала покрывают собой поверхность клетки — как «инеем» или «сахаром». Тем самым они скрывают ее от иммунной системы, что позволяет раковой клетке уже автономно размножаться, обеспечивать себя всем необходимым для деления. Молекула разрушает этот «сахар» и выпускает на поверхность белки, которые делают клетку доступной для иммунных клеток. Одновременно вылавливая из русла крови тот «сахар», который уже оторвался от поверхности клетки и ушел в кровоток, по сути, оповещая организм о том, что первичная раковая клетка ищет место для метастазирования, размножения в соседнем или вообще в другом месте. Например, первичная клетка рака при раке желудка находится в нем же, но метастазы, то есть дальнейшее развитие, она получает уже в надключичных лимфоузлах, а при раке предстательной железы и вовсе в позвоночнике. В этих местах и скапливаются испускаемые первичной раковой клеткой сигнальные белки, которые начинают здесь организовывать «подготовку» к появлению метастазы, меняя биохимические процессы клеток в этом месте.

И вот что делает обычное моноклональное антитело. Оно просто блокирует лифт-рецептор А, что затрудняет жизнедеятельность клетки. Или же оно может блокировать маскировочные белки В — и тогда иммунная система никогда не увидит клетку, потому что «сахар» как был, так и продолжает образовываться. Только покрывается сверху «шапкой-невидимкой», но не убивается.

При воздействии нашей молекулой на первичную опухоль мы получаем тройной эффект: прикрепляемся к ее рецептору, А снаружи с помощью синтетической части молекулы; наконечник биологической ее части «примагничивает» к себе из кровотока вредные белки, испущенные нашей онкоклеткой; он же направляет захваченную цель внутрь клетки через рецептор, А и погружает в лизосому — стандартную органеллу клетки, которая есть в любой раковой и нераковой клетке. Лизосома растворяет погруженный в нее белок при помощи ферментов до основных аминокислот и отдельных химических групп.
У компании достаточно оборудования, чтобы весь процесс синтеза готовой субстанции можно было выполнять без сторонней помощи
Источник: «Система-БиоТех»
— В чем разница терапевтического эффекта?
— Эффект от лечения МАТ бывает разный, в зависимости от многих факторов (правильность выбора мишени, определение дозировки, многое другое). Но ученые не могут пока справиться с одной важной проблемой, на которую указывают врачи-клиницисты при исследованиях МАТ в онкологии: клетка может не останавливаться в развитии, как ожидалось, и ее патологические белки © продолжают поступать в кровь и отравлять другие органы и клетки, а главное — они накапливаются в областях, которые первичная опухоль (или первичный опухолевый узел) выбрала для метастазирования. Как следствие, МАТ пока позволяет лишь замедлить рост опухоли и метастаз. Врачи выигрывают, например, два-шесть месяцев такого замедления (а иногда и больше, это зависит от вида опухоли, скорости мутаций в ней, степени ее злокачественности), чтобы подобрать другой вид терапии — той же химии или радиотерапии. Но обычно МАТ используется в составе комбинированной терапии.

А наша молекула сначала заставит саму клетку очистить кровь от своих вредоносных белков, что заодно замедлит ее размножение, во-вторых, она перестанет посылать сигналы клеткам в области потенциального метастазирования, что предотвратит появление новых очагов. Мы предполагаем, что в нашем случае исключается изначально общий токсический эффект, возникающий при химиотерапии. Действие молекулы приближено к физиологическим процессам клетки, что делает это самопереваривание незаметным.

Многие из моноклональных антител довольно неразборчивы, они могут быть нацелены как на рецепторы-мишени онкоклетки, так и на рецепторы здоровых органов и тканей, которые в итоге тоже оказываются блокированы. Поэтому получается, что, атакуя клетки одного органа, можно вызвать воспаление в другом.
— Почему у вас так не происходит?
— Принципиальное отличие новой технологии от всех остальных методов в том, что наша молекула воздействует на патологический белок, приводя его в клетку печени для разрушения. Мы выбрали высокоспецифичный рецептор гепатокарциномы, и именно это дает возможность разрушать в первую очередь названную патологию и сводить к минимуму воздействие молекулы на другие органы и ткани.
— Но вы пока не уничтожаете клетку? Она остается?
— Она остается, но меняется ее функция, она не только «выдает» патологические белки, но и разрушает их сама, как вечный двигатель для переваривания того, что она выбросила в кровь. В это время ей не до размножения, вся энергия уходит на реакции расщепления своих же белков. В случае лечения другими способами, этого достичь не удавалось: онкоклетки продолжали плодить патогенный белок и расти, скрываясь от иммунной системы.
— Почему сложно снабдить молекулу механизмом самоуничтожения раковой клетки, причем безболезненного для здоровых?
— В принципе, наверное, все возможно, вопрос времени и инвестиций, так думают многие в этой области. Отчасти благодаря этой технологии есть ощущение, что скоро человечество сможет взять под контроль эту болезнь. Один из наших проектов направлен на изучение разных механизмов управления клеткой, в том числе самоуничтожения. Но к этому еще надо подобрать свои химические и биологически ключи. Для понимания: чтобы получить нашу молекулу, потребовались годы экспериментов со множеством соединений и реакций, проведенных не только нашей командой, мы тесно сотрудничали с научными коллективами как в России, так и за рубежом. Каждый из трех механизмов воздействия нашей молекулы потребовал отдельных этапов экспериментов для доказательства эффективности своей части, затем все вместе. Снабжение молекулы каждым новым свойством потребует столько же времени. Но в принципе, если сейчас мы нашли способ воздействовать на собственные механизмы регуляции клетки — лизосомальную деградацию, которая расщепляет возвращенные извне вредоносные белки, то можем использовать и другие органеллы клетки. Но сначала мы бы хотели провести клинические исследования уже готовой субстанции на животных.
— А какой социальный эффект может иметь эта разработка?

— Значимый, без преувеличения, и главное, мы надеемся, что подобный формат молекулы повысит целевое уничтожение опухолевой ткани, снизит количество побочных эффектов и станет более щадящим способом терапии.

Смотрите, ведь есть виды рака, которые и рано диагностируют, и они развиваются годами — это позволяет подбирать разные виды терапии, экспериментировать. А есть агрессивные виды, например рак поджелудочной железы, гепатокарцинома, глиома, рак головного мозга и другие. Особенность этих видов опухолей — быстрое развитие болезни и короткий период для принятия решений. Мы рассматриваем эти патологии, как особенно важные и интересные с точки зрения применения новой технологии. В частности, наша молекула нацелена пока только на патогенный белок PCSK9, который выполняет важную роль в развитии гепатокарциномы. В дальнейшем мы нацелены находить новые мишени в онкоклетках при других злокачественных видах рака.

— В России кто-то занимается подобными разработками? Кто вообще близок к комбинации МАТ?

— Полагаю, в любой стране с продвинутой наукой есть научные группы, занимающиеся подобными изысканиями, и мы точно не единственные. Но каждый находится на своем этапе в создании новых препаратов для терапии рака, так как решать эту проблему можно разными способами. Наша цель — сделать это ювелирно точно.

Компании большой фармы активно работают в направлении комплексного воздействия на клетки опухоли химерными молекулами. В январе этого года мы увидели научную публикацию коллег из швейцарской фармкомпании Novartis, ученые которой провели испытания аналогичной молекулы, созданной по тому же принципу, что и наша, для лечения атеросклероза. Они уже тестировали свою молекулу на животных и получили обнадеживающие результаты. Мы, по сути, отстаем в этих испытаниях на два-три месяца: мы уже закончили испытания in vitro и приступаем к испытаниям in vivo.
В лаборатории «Системы-БиоТех» собирают генетические тесты и сложные препараты — от моноклональных антител до современных молекул, созданных по технологии, основанной на принципе ортогональной химии
Источник: «Система-БиоТех»
— Я так понимаю, что в случае успешных испытаний препарат выйдет на рынок не ранее чем через пять-семь лет? Можно ли говорить, что ваш препарат, если он выйдет на рынок, потеснит химиотерапию или даже полностью заменит ее? Экономическую составляющую выхода на рынок как-то просчитывали?

— Пока очень рано говорить об этом. Пока мы с уверенностью можем сказать одно: наша молекула в самом деле может оказаться новым решением в терапии злокачественных раков. От этого зависит и потенциал на рынке. Новые подходы иногда вытесняют старые, если, конечно, они окажутся экономически обоснованы и могут быть масштабированы.

— Как вы синтезируете молекулу? На своих мощностях?

— Наша лаборатория создана таким образом, что позволяет решать разные вопросы — как химического синтеза, так и получения моноклональных антител, конъюгатов (антитела, соединенные с малой химической молекулой) и ряда других структур. Но молекула настолько сложна в своей химической части, что синтез ее потребовал участия лаборатории химических соединений сторонней организации, и то только для проведения части стадий синтеза. Далее мы продолжили работу у себя в лаборатории. Сейчас мы наладили и оптимизировали процесс синтеза целевой субстанции и можем выполнять его без сторонней помощи.

— Вы также позиционируете себя как генетическая компания. Планируете ли вы развивать генные решения для терапии, над чем тоже немало ученых работает? Например, «отключать» продуцирующий онкологию ген, цепочку генов?

— Отключить ген, так же как принять волшебную таблетку, пока видится не очень реалистичным в лечении рака. Мы исследуем этот вопрос, поэтому видим, какие есть проблемы на пути такого «простого» решения. Технологии запуска одних генов и вырезания других, конечно, известны. Но здесь требуются большие исследования, поскольку, угнетая один ген, вы не знаете, как поведут себя другие.
Как поставить МАТ раку

Амбиции компании «Система БиоТех» по созданию нового препарата на основе МАТ заслуживают внимания в том числе потому, сама по себе терапия моноклональными антителами — один из передовых рубежей медицины. В отличие от обычных фармпрепаратов МАТ относительно точечно воздействуют на больные клетки, что позволяет меньше травмировать здоровые. Это происходит потому, что часть их молекулы «заточена» под рецепторы только больных клеток (или же зловредных белков в крови).

Функция первых препаратов на основе МАТ сводилась к тому, чтобы прикрепиться к больной клетке и тем самым, как маяк, подать сигнал иммунной системе организма, чтобы она разглядела «врага» и его уничтожила. Со временем антитела начали снабжать дополнительными лечебными веществами. В этом случае сами МАТ не только прикрепляются к клеткам, но и вводят в их мембрану необходимые вещества, оставаясь при этом снаружи.

Большая часть из двух с небольшим десятков препаратов МАТ применяют при лечении онкологических заболеваний, остальные — для сложных аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит, красная волчанка, псориаз, рассеянный склероз и другие). Первым зарегистрированным препаратом МАП стал ритуксимаб («Мабтера»), сделанный в США в 1997 году на основе клеток мыши для лечения вялотекущих лимфом. Но он имел слабый эффект и вызывал много побочных эффектов. Вторым значимым шагом в развитии МАТ стал выпущенный в 2001 году препарат на основе так называемой химерной МАТ, созданный на основе клеток крысы и человека, — это алемтузумаб («Кэмпос») для лечения наиболее распространенного у взрослых хронического лимфолейкоза. За счет комбинированности с человеческим белком препарат уже не так сильно отторгался иммунной системой.

В последние годы начали появляться МАТ-препараты нового поколения, которые, как транспорт, несут на себе к нужным клеткам целебные вещества (при химиотерапии — токсины, цитостатики, при радиотерапии — изотопы), не задевая здоровые. Это ибритумомаб, тозитумомаб и другие.

В России только две компании производят МАТ. Первой в 2014 году компания BIOCAD выпустила биоаналог американского ритуксимаба для лечения опасных и редких болезней крови и ревматоидного артрита. У компании в портфеле есть и свои оригинальные моноклональные антитела: пролголимаб (от меланомы), левилимаб (от ревматоидного артрита), нетакимаб (от псориаза и спондилита). Второй российский препарат МАТ зарегистрировала в 2020 году компания «Р-Фарм». Ее моноклональное тело-иммунодепрессант МНН олокизумаб («Артлегиа»") изначально предназначалось для лечения ревматоидного артрита, но показало эффективность при лечении синдрома гипервоспаления, развивающегося у пациентов с COVID-19.

Но МАТ пока не решают всех проблем онкологии и других сложных заболеваний. Они также дают немало побочных эффектов — от токсического шока вплоть до развития других онкологических заболеваний. Если компании «Система БиоТех» удастся решить поставленные задачи в ходе клинической практики, можно говорить о подлинном прорыве в терапии МАТ — таково общее мнение опрошенных нами ученых и врачей.
Главный специалист по профилю химиотерапии, заведующий отделением химиотерапии в КБ № 2 «Медси» Евгений Ледин:

— Нам с коллегами довелось ознакомиться с разработкой компании «Система БиоТех», и, судя по их данным испытаний в пробирке, эффект впечатляет. Мы следим за передовыми разработками в этой области, и могу сказать, что это новый шаг в лечении онкологии при помощи антител. Но не думаю, что их метод позволит полностью избавиться от химиотерапии (или радиотерапии). Мы увидели в новой молекуле более совершенное транспортное средство для доставки нужного агента к клетке. Пока заявленный новый препарат не обладает функцией уничтожения клетки, а просто останавливает ее рост. Но дело в том, что при этом придется все же применять средства для уничтожения клетки и выведения продуктов ее распада из организма. Потому что, если клетка даже не размножается, она через какое-то время находит способ обойти препятствия для этого.

Президент ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева, академик РАН Александр Румянцев:

— Как я понимаю, речь идет о клетке, вооруженной рецептором, способным связываться с опухолевой клеткой. Сегодня действительно нет препаратов МАТ, направленных на определенные виды тканевых онкоклеток органов. Есть экспериментальные МАТ, которые касаются циркулирующих онкоклеток, коими являются клетки опухоли кровеносной системы: лимфозы, лимфомы и так далее. Но у тканевых онкоклеток (легких, желудка и прочих органов) более сложная защита — они группами прячутся под общей с другой группой здоровых клеток тканью, сквозь которую не проходят иммунные клетки. Интересно посмотреть, каким образом ученые справятся с этой проблемой при клинических испытаниях.

Старший научный сотрудник Института клинической онкологии ОНЦ РАМН Евгений Черемушкин:

— Для нас основная проблема применения МАТ — это побочные эффекты и попутно возникающая токсичность. Изначально у МАТ была одна функция — заставить иммунную систему работать, для этого их и «учат» прикрепляться к больным клеткам, чтобы оповещать иммунную систему о их местоположении. Но нередко МАТ путают целевые мишени, направляя иммунную систему и на здоровые клетки тоже. Кроме того, врачам приходится регулировать уровень иммунного ответа, который при уничтожении клетки оставляет в крови много «мусора», с выводом которого не всегда самостоятельно, без приборов и протекторов, справляются почки и печень. Но в целом изучение МАТ вселяет большие надежды: чем более прицельно они действуют, тем лучше, и чем больше мишеней клетки будут использовать, тем больше у врачей будет способов борьбы с опухолью.

Заместитель директора по онкологии ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр ДЗМ» доктор медицинских наук Михаил Бяхов:

— Фантазий много на тему МАТ — например, сделать их многоцелевыми пытаются немало компаний. Но обычно очень малая часть разработок in vitro доходит до клиники. Задача онколога — получить эффект от МАТ, который может зависеть от многого. Для нас главное в антителах — точное прикрепление к мишени и точный подбор антигенов. Если компания подтвердит большую, чем сейчас есть, точность своих антител, то мы с радостью возьмем препарат в свою практику. Побочные эффекты будут в таком случае ниже, но совсем без них обойтись тоже вряд ли удастся, необходимы какие-то вспомогательные методы.