Главная | Научные публикации | Оксидативный стресс

Оксидативный (окислительный) стресс — состояние организма, характеризующееся повышенным содержанием в тканях свободных радикалов, которые могут вызывать повреждения на молекулярном уровне жизненно важных структур и нарущить ряд функций. Окислительные повреждения, такие, как нарушения перекисного окисления липидов, повреждения белков и ДНК возникают, когда оксидативный стресс превышает восстановительные способности организма.

Введение

В организме процессы образования свободных радикалов запускает молекулярный кислород, и сам являющийся мощным повреждающим фактором. В качестве свободного радикала может выступать любое вещество или соединение, имеющее в своем составе один или несколько неспаренных электронов. Хотя существует множество видов свободных радикалов (атомы водорода, ионы переходных металлов, радикалы углеродных и сероорганических соединений — трихлорметилы и тиильные радикалы), производные кислорода и азота являются наиболее значимыми радикалами из всех, образующихся в живых системах. Их совокупность называет активными формами кислорода/азота. Антиоксидантная система защиты организма состоит как из эндогенных (билирубин, мочевая кислота, супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидазы), так и экзогенных (каротиноиды, токоферолы, аскорбиновая кислота, биофлавоноиды и т. д.) соединений (44). Экзогенные антиоксиданты поступают с пищей (преимущественно, с овощами и фруктами), а выработка эндогенных антиоксидантов регулируется соотвествующими генами.

Применительно к спортивным занятиям, замедление скорости воостановления после оксидативного стресса ведет к так называемому состояния перетренированности. Синдром перетренированности характеризуется снижением производительности и воспалением в периоды интенсивных пренировок, что негативно отражается на здоровье спортсменов. Исследование греческих ученых (42) показало связь оксидативного стресса и феномена перетренированности. В результате изучения физиологического состояния мужчин в возрасте 21,3+2,3 лет в режиме 5 трехнедельных периодов активных тернировок с последующим 3-недельным периодом полного покоя, они выяснили, что в качестве маркеров перетренированности могут выступать устойчивый лейкоцитоз, увеличение изопростанов в моче (до 7 раз), метаболиты тиобарбитуровой кислоты (на 56%), белковые карбонилы (на 73%), каталаза (на 96%), глутатион пероксидаза и окисленный глутатион (на 25%); снижение содержания восстановленного глутатиона (на 31%), соотношения восстановленного и окисленного глутатиона (на 56%) и общая антиоксидантная активность. При этом изменение уровня изопростанов и соотношения восстановленного и окисленного глутатиона значимо (Р=0.764−0.911) коррелирует с падением производительности и увеличением нагрузки. Образцы крови/мочи собирались в начале исследования и чере 96 часов после последней тренировки каждого периода. Производительность (сила, мощность, прыгучесть) увеличилась после 2-го тренировочного периода, а затем сократилась, что указывает на развитие перетренированности. Pepe H. et al. (43) в исследовании на бегунах на 800, 1500 и 3000 м (как мужчинах, так и женщинах) показали, что измения уровней активности маркеров оксидативного стресса у мужчин и женщин не различаются, и выглядят так: снижение уровней супероксиддисмутазы и каталазы после трехкратного забега как следствие нарастания оксидативного стресса.

Восстановление организма спортсменов после тренировок — не менее важная часть подготовительного процесса, чем сами тренировки. На эффективность этого процесса, помимо грамотно выстроенного режима питания (в том числе непосредственно после тренировки), сон, массаж, а также многочисленные физиотерапевтические процедуры, влияют врождённые, генетические, особенности организма. Ведь восстановление организма после тренировок — это, в первую очередь — скорость выведения продуктов клеточного метаболизма, снижение процессов воспаления, пополнение запасов энергии в организме. В связи с этим представляются перспективными исследования не только уровня эндогенных антиоксидантов в организме спортсменов, но и определение их генетического профиля с целью определния врожденных особенностей системы детоксикации организма, от состояния которой напрямую зависит индивидуальная скорость восстановления после физических нагрузок и степень риска возникновения синдрома перетренированности.

NOS3

В организме человека окись азота (NO, оксид азота (II)) выполняет множество функций — расслабляет гладкую мускулатуру сосудов, повышает потребление глюкозы при физических нагрузках, улучшает сократительную функцию миокарда. Окись азота синтезируется из L-аргинина, эту реакцию катализируют ферменты NO-синтазы (NOS).

Рис. 1. Локализация гена NOS3 на хромосоме и его экзонно-интронная структура.

Во время тренировок эндотелий кровеносных сосудов использует окись азота в качестве сигнала окружающим гладкомышечным клеткам расслабиться, что приводит к вазодилатации и увеличению кровотока (2). Усвоение глюкозы скелетными мышцами и выработка АТФ митохондриями, так же регулируются данным компонентом. Окись азота является свободным радикалом с высокой реакционной способностью, обладающим временем жизни порядка нескольких секунд и высокой способностью к проникновению сквозь биологические мембраны (5). Высвобождение допамина может быть модифицировано уровнем оксида азота, поэтому его изменения влияют как на физические показатели, так и на поведенческие реакции — мотивацию и восприятие (3).

Указанный ген связан с изменением продукции оксида азота. Кодирует белок — эндотелиальную синтазу азота 3-го типа (1). В результате замены в позиции 894 Т на G преобразуются свойства белка, в аминокислотной последовательности которого глутаминовая аминокислота в позиции 298 замещается на аспарагиновую. Возможные генотипы: G/G, G/T, T/T. Фермент кодируется геном NOS3, который экспрессируется постоянно, но его уровень повышается при физической нагрузке, стрессе, хронической гипоксии. Продукция эндогенного оксида азота саморегулируется — повышение уровня NO угнетает дальнейшую экспрессию индуцируемой синтазы оксида азота и предотвращает чрезмерное повышение её уровня и чрезмерное повреждение тканей организма хозяина в процессе воспаления и иммунного ответа. Генотип Т/Т способствует большему приросту мышечной ткани у женщин, по сравнению с другими генотипами (2).

Рис. 2. Система группы генов NOS восстанавливает оксидативные продукты до стабильных.

Генотип G/T возможно имеет больший потенциал для исследования, так как выявлено большее число вариаций связанных с мышечной активностью и умеренными физическими нагрузками. В случае с женщинами, был зафиксирован больший процентный рост скелетных мышц в ходе эксперимента при высоких физических нагрузках (5).

VEGFA

Доступность кислорода в полном объёме во время физических упражнений, является неоспоримым фактором для успешного спортсмена. Одним из проявлений окислительного стресса, возникающего в результате усиленных физических нагрузок, является активация образования новых кровеносных сосудов (ангиогенез). Кровеносная сосудистая система начинает развиваться одной из первых в период раннего эмбрионального развития (6). Ангиогенез, фаза начинающаяся по окончанию формирования первичного сосудистого сплетения (васкулогенеза), разветвляет кровеносную систему до её потенциала путём образования новых сосудов из уже существующих. Происходит локальное разрушение стенки сосудистого плетения, из к которому мигрируют клетки эндотелия под воздействием активации пролиферации. Эти клетки собираются в трубчатые структуры, вокруг которых формируются стенки новообразовавшегося сосуда (9). В обычных условиях процесс ангиогенеза в развитом человеке протекает медленно, за исключением ран, когда происходит почти стократный всплеск активности (8).

Рис. 3. Совокупность реакций продуктов генов группы VEGF и следствие этих реакций (ангиогенез, формирование лимфатических сосудов, прекурсоры ангиогенеза)

VEGF (vascular endothelial growth factor) — это термин охватывающий целое семейство сигнальных протеинов. VEGFA является самым важным из них. Основной его задачей является формирование и пролиферация кровеносных сосудов (13). Ген VEGF находится на VI хромосоме и состоит из 7 экзонов, что обозначает возможность присутствия большого количества полиморфизмов (не меньше 30). Важно подчеркнуть, что VGFА является стресс-индуцированным белком, то есть активируется в ответ на дефицит кислорода. Выраженность ангиогенеза и его связь с нарушением про- и антиоксидантных факторов исследовалась преимущественно у представителей циклических видов спорта (PMID:19 767 808).

Рис. 4. Локализация гена VЕGF на хромосоме 6 и его экзонно-интронная структура

Аллель rs2010963 С является благоприятным условием для роста капилляров в скелетных мышцах в ответ на усиленные физические нагрузки, что позволяет развивать аэробные механизмы энергообеспечения. Данные механизмы позволяют повысить максимальное потребление кислорода даже у людей без спортивного прошлого, недавно начавших лёгкие аэробные тренировки (16).

Рис. 5. Процесс регулирования ангиогенеза протеином sFlt1. Его присутствие изменяет продукт реакции до несоответствия с активным центром рецептора VEGF

Будучи геном ответственным за ангиогенез, VEGF так же имеет негативные полиморфизмы, присутствие которых повышает фактор развития онкозаболеваний (С-2578А и С+936Т данного гена имеют высокую степень экспрессии и широкое распространение, эти варианты тесно связывают с развитием рака молочной железы) (7,12).

GSTT1
GSTM1
GSTP1

Гены суперсемейства глутатион-S-трансфераз (GSTT1,GSTM1,GSTP1) кодируют ферменты системы детоксикации ксенобиотиков. При мутациях в этих генах соответствующие ферменты в организме не вырабатываются, что ведёт к накоплению в организме не только посторонних вредных веществ, но и к замедлению выведения эндогенных продуктов обмена — таким людям нужно более длительное время реабилитации после физических нагрузок, сниженные дозы токсичных лекарственных средств, полный отказ от курения.

Рис. 6. Встречаемость генов (количество и (%) субъектов) GSTM1 и GSTT1 в диких генотипах

Ген GSTM1 принимает участие во II фазе метаболизма ксенобиотиков. Он отвечает за производство фермента глутатион S-трансферазы мю 1. Данный фермент инактивирует электрофильные органические вещества. Количество изоферментов достаточно велико, что обуславливает различную степень способности и скорости детоксикации у каждого тестируемого человека (17). В основном ген экспрессируется в клетках печени, почек и желудка. Возможные варианты: Ins/Ins, Ins/Del, Del/Del. В случае делеции (следствие неравного кроссинговера между гомологичными последовательностями) на кодируемом участке, инактивирующий фермент не образуется, и, как следствие, организм теряет способность быстро обезвреживать и удалять введённые вещества (лекарства, витамины, стимуляторы, биоактивные добавки). Данный полиморфизм важен для исследования, так как частота встречаемости гомозиготной делеции (Null-генотип) в популяции равна 40 -45% (18). Однако, проведённые в 2011 году РАН эксперименты по сравнению маркеров риска среди популяций коренных этносов Севера и русских Северной Сибири показали, что народности Севера обладают значительно меньшим процентом гомозиготной делеции (19).

Рис. 7. Локализация гена GSTM1 на хромосоме 1 и его экзонно-интронная структура.

Ещё одним фактором риска для данного полиморфизма является воздействие некоторых видов химических канцерогенов (табачные изделия, асбест). Метаболизм бензопиренов начинает протекать по альтернативной схеме, которая включает в себя образование бензопирен-7,8-диол-9,10-эпоксида, который в свою очередь активирует протоонкогены и инактивирует гены-супрессоры опухолей, что с большой долей вероятности будет способствовать злокачественной трансформации клеток. В связи с недееспособностью ферментной активности GSTM1 в организме будет происходить накопление токсичных и, как следствие, канцерогенных веществ в организме (18).

Во время исследования Оверонским университетом на тему участия гена GSTM1 в патогенезе и этиологии эндометриоза было выявлено, что у 56% тестируемых женщин был вариант с делецией. Интерес также вызывало отсутствие чувствительности к иммуномодулирующей терапии, что может указывать на более широкий спектр ферментов не производимых при данном полиморфизме.

GSTT1 — ген, также кодирующий фермент семейства супероксиддисмутаз — глутатион S-трансферазу тета 1, отвечающий за метаболизм лекарственных веществ и продуктов метаболизма в организме. У носителей Null-генотипа гена GSTT1 также как и у носителей Null-генотипа гена GSTM1 фермент, инактивирующий электрофильные органические вещества не вырабатывается, и, как следствие, организм теряет способность быстро обезвреживать и удалять введённые вещества (лекарства, витамины, стимуляторы, биоактивные добавки). (18,19)

Рис. 8. Локализация гена GSTT1 на хромосоме 22 и его экзонно-интронная структура.

Детоксикация глутатиона является одним из важнейших факторов в резистентности клеток к воздействию свободных радикалов и повреждению ДНК. Фермент гена взаимодействует с электрофильными атомами N, C, S, O путём катализа их реакции с глутаматом и последующей коньюгацией сульфидгидрильной группы с молекулами ксенобиотиков (18, 19).

Рис. 9. Встречаемость гена GSTM1 и GSTT1 в популяциях европейцев, азиатов, африканцев, арабов ближнего востока и египтян в диких генотипах

Ген GSTP1 кодирует аминокислотную последовательность глутатион S трансферазы пи-1. Ферменты данного гена нейтрализуют ксенобиотики путём присоединения глутатиона к субстрату; они встречаются в эритроцитах. Так как в эритроцитах присутствует система транспорта глутатион-изменненых веществ, можно предположить, что детоксикация также происходит в эритроцитах (41).

Рис. 10. Локализация гена GSTP1 на хромосоме 11 и его экзонно-интронная структура.

Два полиморфизма имеющие нежелательные для спортсмена эффекты — Ile 105 Val и Ala 114 Val с частотой встречаемости в популяции G/G 45% и T/T 35% соответственно. Данные аллели обуславливают слабую экспрессию гена и медленный вывод ксенобионтов из организма. Как и в случае с GSTM1, последствием является снижение функции отдельно взятых органов (лёгких и печени). Если к замедленному выводу токсичных веществ добавляется влияние среды и свободных радикалов, то есть большая вероятность развития онкозаболевания (40).

SOD2

Антиоксидантная система является одним из важнейших элементов гомеостаза в организме. Основной её функцией является деактивация прооксидантов как следствие переноса электронов в митохондриальной дыхательной цепи, свободнорадикальные процессы в фагоцитах и микросомальное окисления при нейтрализации ксенобиотиков с участием цитохрома. Образование активных форм кислорода, супероксидов и свободных радикалов является нормальным процессом и происходит в большинстве клеток организма. Нарушение функции данной системы ведёт к окислительному стрессу — нарушенный окислительно-восстановительный статус клеток, при котором активная форма кислорода не может быть нейтрализована. Антиоксиданты относят к двум группам: высокомолекулярные (супероксиддисмутаза, каталаза, трансфераза, глутатионзависимые пероксидазы) и низкомолекулярные. Вторые, в свою очередь, так же можно разделить на два класса — жирорастворимые (токоферол, каратиноиды, убихинон) и водорастворимые (билирубин, ураты, аскорбиновая кислота) (20).

Одним из самых важных элементов антиоксидантной системы является супероксиддисмутаза (СОД). Она представляет собой первое звено защиты от повреждающего действия супероксид-анионов. Это ферментативный компонент (металлофермент), катализирующий реакцию обезвреживания двух молекул супероксиданиона (одна метаболизируется до молекулярного кислорода, вторая — до перекиси водорода, которая является менее сильным окислителем). Этот фермент содержится во всех тканях организма., причём СОД1 (цитозольная супероксиддисмутаза) локализуется в ядре, цитоплазме и митохондриях, а СОД2 — только в митохондриях. Супероксиддисмутаза имеет самую высокую каталитическую скорость реакции, что позволяет предотвратить появление таких веществ, как оксид азота (25).

Рис. 11. Локализация гена SOD2 на хромосоме 6 и его экзонно-интронная структура.

Конечно, как и другие ферменты антиоксидантной системы, СОД2 имеет большое значение для защиты мышц от повреждения в ходе активных тренировок. Так, было показано, что содержание СОД1 и СОД2 в трицепсе после 3 дней занятий повышается в 2 раза, но только уровень СОД2 продолжает повышаться и в течение 3 недель тренировок (PMID:21 750 271).

Супероксиддисмутаза 2 — это тетрамерная форма фермента, находящаяся в митохондриях и имеющая массу 87кДа. Марганец является компонентом активного центра, а цинк — структурным компонентом. Ген СОД2 располагается на VI хромосоме. Благодаря своей пролиферации в печени и эритроцитах, фермент всегда находится в непосредственной близости к источникам свободных радикалов (21).

Рис. 12. Реакция восстановления супероксида кислорода до пероксида с последующими образованием стабильных соединений (вода и молекулярный кислород)

В ходе последних экспериментов было выявлено, что генотип ТТ, или Val/Val наиболее широко изученного на сегодняшний день полиморфизма Ala16Val гена СОД2, является неблагоприятным для спортсменов, так как выявлена пониженная активность фермента СОД2 и, как следствие, больший ущерб и более длительное восстановление после оксидативного стресса (22, (PMID:24 865 797). Ущерб организму наносится вследствие интенсивных тренировок, когда сарколемма подвержена воздействию свободных радикалов с последующим выделением креатинкиназы. Её уровень является показателем грядущих необратимых последствий, если не изменить структуры тренировки (повреждение мышечной ткани, хроническая усталость, изменение функции печени) (25).

При продолжении активных тренировок с генотипом ТТ, клетки будут подвержены апоптозу в следствии необратимого повреждения мембран митохондрий. В меньшей степени это выражено для генотипа С/T, при котором происходит замена аминокислот в последовательности (Ala на Val) (22).

Однако, следует помнить, что активность всех супероксиддисмутаз падает с возрастом.

СОД2 имеет не только прямой эффект на общеклиническую картину организма. К косвенным последствиям можно отнести воспаление и фиброз, вызванные белковыми компонентами данного фермента, что может привести к гепатиту С, фиброзу печени и другим повреждениям печени. Так же есть основания полагать, что СОД2 участвует в развитии болезни двигательного нейрона (образование аномальных митохондрий в клетках передних рогов спинного мозга). Пониженный уровень активности этого фермента, ведёт к повышению чувствительности к глутоматной токсичности. Дальнейшее ингибирование СОД2 напрямую связано с ускорением течения и развития болезни. Данные последствия проявляют себя при наличии полиморфизма Ala9Val в последовательности сигнального пептида (23,24).

Стоит отметить, что результаты проведённых экспериментов имеют различия по этническим группам. Так европеоиды контрольной группы из США имели в большинстве случаев гомозиготу по Val, европейские представители — гомозиготу по Ala.

NQO1

Данный ген кодирует цитозольную НАДФ (Н)-хиноноксидредуктазу, так же принимает участие в метаболизме ксенобиотиков. Его задачей является предотвращение образования токсичных семихиноновых свободных радикалов, путём катализа реакции двухэлектронного восстановления гидрохинонов (37). NQO1 осуществляет вторую фазу нейтрализации ксенобиотиков, кодируя цитоплазматическую ФАД-связывающую редуктазу. В отличие от предыдущих генов, у NQO1 есть дополнительные функции в антиоксидантной системе, в частности — восстановление убихинона и хинона витамина Е в соответствующие антиоксидантные формы (27). Семихинон, являясь димером, приводит к созданию пероксидного соединения.

Рис. 13. (A) Локализация гена NQO1 на хромосоме 16;
(B) Основные функции продуктов гена (удаление супероксидов \ детоксикация хинонов и производных \ стабилизация белка p53 и других онко-супрессоров \ стабилизация микротрубочек)

Ген NQO1 обладает большим кодирующим регионом, вследствие чего, он имеет более 20 полиморфизмов разной степени значимости для данной темы (26). Полиморфизмы, в результате которых происходит замена аминокислот, являются приоритетным направлении в исследованиях (Pro187Ser и Arg139Trp). Фенотипы P187S: PP - нормальная активность, P/S - трёхкратное снижение активности фермента, SS - полное отсутствие активности фермента (29, 38).

Надо отметить, что данный полиморфизм практически не исследовался применительно к спортивным достижениям, при том, что его связь с проблемами скорости восстановления и защиты организма от последствий оксидативного стресса очевидна. Тем более важными и интересными могут оказаться результаты масштабных исследований

Рис. 14. Восстановление бета-лапахона в нестабильный семихинон с последующим двухшаговым окислением до стабильного компонента; реакции сдерживающие оксидативный стресс
Список использованной литературы
1. Alpoim P.N. et al. 2014 “Polymorphisms in endothelial nitric oxide synthase gene in early and late severe preeclampsia.”, Nitric Oxide, pp 19-23
 
2. Margaux A , et al. 2012 “Endothelial Nitric Oxide Synthase (NOS3) +894 G>T Associates with Physical Activity and Muscle Performance among Young Adults”, Vascular Medicine
 
3. Swift Dl, et al. 2012 “Exercise training and habitual physical activity: a randomized controlled trial.”, American Journal for preventive medicine, vol43, no.6, pp 629-635
 
4. Kitamura A, et al. 2002 “Interleukin-6 polymorphism (-634C/G) in the promotor region and the progression of diabetic nephropathy in type 2 diabetes.”, Diabetic Medicine, vol19, no 13, pp 1000-1005
 
5. Ross M.D , et al. 2014 “Resistance exercise increases endothelial progenitor cells and angiogenic factors.”, Medicine & Science in Sports and Exercises, vol.46, no 1, pp 16-23
 
6. Takimoto A, et al. 2009 “Differential actions of VEGF-A isoforms on perichondrial angiogenesis during endochondral bone formation”, Developmental Biology, vol.332, no 2, pp196-211
 
7. Yoshida A, et al, 2015 “VEGF-A/NRP1 stimulates GIPC1 and Syx complex formation to promote RhoA activation and proliferation in skin cancer cells”, Biology Open, Vol4, now 8
 
8. Mark D & Miller MD, 2012 “Rotator Cuff Surgery”, Clinics in Sports Medicine, vol 31, no 4
 
9. Rahim M, et al. 2014 “The association of genes involved in the angiogenesis-associated signaling pathway with risk of anterior cruciate ligament rupture”, Journal of Orthopaedic Research, vol 32, no 12, pp 1612-1618
 
10. Friel J & Vance J 2013 Triathlon Science. Champagne, Il: Human Kinetics
 
11. Ashton A 2012 Growth Factor Receptors—Advances in Research and Application. Georgia, Atl: ScholarlyEditions
 
12. Horwitz E, et al. 2014 “Human and Mouse VEGFA-Amplified Hepatocellular Carcinomas Are Highly Sensitive to Sorafenib Treatment”, Cancer Discovery, vol.4
 
13. Hiratsuka S, et al. 2005 “Vascular Endothelial Growth Factor A (VEGF-A) Is Involved in Guidance of VEGF Receptor-Positive Cells to the Anterior Portion of Early Embryos”, Molecular and Cellular Biology, vol.25, no 1, pp 355-363
 
14. Takeyama M, et al. 2015 “Decreased VEGF-A and sustained PEDF expression in a human retinal pigment epithelium cell line cultured under hypothermia”, Biological Research, vol. 48, no 42
 
15. Mark A, Joshua A, Loscalzo J 2013 Vascular Medicine: A Companion to Braunwald's Heart Disease, Philadelphia: Elsevier Inc
 
16. Kivela R, et al. 2008 “Exercise-induced expression of angiogenic growth factors in skeletal muscle and in capillaries of healthy and diabetic mice”, Cardiovascular Diabetology, Vol.7, no 13
 
17. Bhattacharjee P, et al. 2013 “Functional compensation of glutathione S-transferase M1 (GSTM1) null by another GST superfamily member, GSTM2”, Scientific Reports, Vol.3
 
18. Росин АВ 2010 ”Полиморфизм генов биотрансформации ксенобиотиков CYP1A1, GSTM1, GSTT1, GSTP1 у больных хроническим лимфолейкозом”, Диссертация. Санкт Петербург
 
19. Василос ЛВ et al, 2014 “Риск развития бронхиальной астмы и полиморфизм генов глутатион-S-трансфераз M1 и T1 (GSTM1 и GSTT1) у представителей молдавской и других этинических групп: мета-анализ“, Российский Аллергологический Журнал, Vol.1 pp 39-44
 
20. Волыхина ВЕ & Шафрановская ЕВ 2009 «Супероксиддизмутазы: Структура и Свойства», Вестник Витебского государственного медицинского университета, Vol.4 no 8
 
21. Talarowska M, et al 2014 “Manganese superoxide dismutase gene expression and cognitive functions in recurrent depressive disorder.” Neuropsychobiology, vol. 70, no 1, pp 23-28
 
22. Achmetov I, et al. 2014 “SOD2 gene polymorphism and muscle damage markers in elite athletes.”, Free Radical Research, Vol 48, no 8, pp 948-955
 
23. Семенова МА 2010 «Роль полиморфизма генов APOE, HFE, SOD2 и IL6 в патогенезе хронического вирусного гепатита C», Диссертация. Томск
 
24. Жейкова ТВ et al, 2012 “Ассоциация полиморфизма Ala16Val гена супероксиддисмутазы 2 (SOD2) с ишемической болезнью сердца у мужчин в российской популяции.» Сибирский медицинский журнал. Vol.4, no 27
 
25. Richters L, et al, 2011 “Exercise-induced adaptations of cardiac redox homeostasis and remodeling in heterozygous SOD2-knockout mice.” Journal of Applied Physiology. Vol.111, no 5, pp 1431-1440
 
26. Воробьева ЕВ 2015 «Анализ особенностей взаимодействия аллелей гена биотрансформации ксенобиотиков NQO1 при высоких физических нагрузках”, Sci Article. Avail: http://sci-article.ru/
 
27. Полоников АВ et al, 2011 “Изучение роли полиморфных вариантов гена НАД(Ф)Н хинон оксидоредуктазы типа 1 в формировании предрасположенности к бронхиальной астме в популяции русских жителей Центрального Черноземья”, Медицинская Генетика. Vol.4 pp 23-27
 
28. Бакиров БА & Каримов ДО 2010 «Исследование полиморфизма генов TNFA, MDM2 и NQO1 у работников нефтехимических предприятий республики Башкортостан». Казанский Медицинский Журнал. Vol.4, no 91
 
29. Исхакова ГМ, et al, 2010 “Полиморфизмы генов, кодирующих ферменты антиоксидантной защиты, у женщин с репродуктивной патологией”. Проблемы Репродукции. Vol 4, pp 16-19
 
30. Корытина ГФ et al, 2011 “Анализ генетических факторов, вовлеченных в развитие хронической обструктивной болезни легких: оценка вклада генов биотрансформации ксенобиотиков и антиоксидантной защиты”. Коллектив Авторов. Pp 25-31
 
31. Ахмадишина ЛЗ et al 2014 “Анализ ген (CYP 1A2, CYP 2F1, NQO1, UGT2B7, CA T, GSTP1) - средовых взаимодействий при профессиональном хроническом бронхите”. Экологическая Генетика. Vol.11, no 2, pp 47-59
 
32. Степанова ОИ et al, 2007 “Экспрессия генов VEGFA и VEGFC и их рецепторов в лимфоцитах и макрофагах мышей». Биохимия. Vol.72, no 11, pp 1468-1473
 
33. Ildus I et al 2009 “Genes, Athelete Status and Training. An Overview.” Genetics and Sports. Vol.54, pp 44-69
 
34. Orlandi P, et al 2013 “VEGF-A polymorphisms predict progression-free survival among advanced castration-resistant prostate cancer patients treated with metronomic cyclophosphamide”, British Journal of Cancer. Vol.109, no 4, pp 957-964
 
35. Ахметов И 2010 «Молекулярно-генетические маркеры предрасположенности к различным видам спорта», Ученые записки университета им. П.Ф. Лесгафта. Vol.65, no 7
 
36. Yoshida A , et al 2015 “VEGF-A/NRP1 stimulates GIPC1 and Syx complex formation to promote RhoA activation and proliferation in skin cancer cells”, Biology Open. Vol 4, no 8
 
37. Lin X, et al 2011 “Nrf2-Dependent Induction of NQO1 in Mouse Aortic Endothelial Cells Overexpressing Catalase”, Free Radical Biology & Medicine. Vol. 51, no 1, pp 97-106
 
38. Sameer AS, et al 2010 “NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1) Pro187Ser polymorphism and colorectal cancer predisposition in the ethnic Kashmiri population”, Asian Pacific journal of Cancer Prevention. Vol.11, no 1, pp 209-213
 
39. Singh S, Et al 2009 “NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 Arg139Trp and Pro187Ser polymorphisms imbalance estrogen metabolism towards DNA adduct formation in human mammary epithelial cells.”, Journal of Steroid Biochemistry. Vol.117, no 3, pp 56-66
 
40. Sunaga N et al 2002 “Contribution of the NQO1 and GSTT1Polymorphisms to Lung Adenocarcinoma Susceptibility”, Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention. Vol.11
 
41. Невзорова ВА et al 2013 “Полиморфизм генов глютатионтрансферазы GSTP1 и микросомальной эпоксидгидролазы EPHX1 у курильщиков и при ранних стадиях хронической обструктивной болезни легких “, Пульмонология. Vol.1 pp 32-37
42. Margonis K. et al. Oxidative stress biomarkers responses to physical overtraining: Implications for diagnosis. Free Radic Biol Med. 2007 Sep 15;43(6):901-10. Epub 2007 May 23.
 
44. K. Fisher-Wellman, R.J. Bloomer. Acute exercise and oxidative stress: a 30 year history. Dyn Med. 2009; 8: 1. Published online 2009 Jan 13.